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近期CAR-T细胞疗法研究进展盘点

CAR-T(Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy)，即嵌合抗原受体T细胞免疫疗法。该疗法是一种出现了很多年但近几年才被改良使用到临床中的新型细胞疗法。在急性白血病和非霍奇金淋巴瘤的治疗上有着显著的疗效，被 认为是最有前景的肿瘤治疗方式之一。正如所有的技术一样，CAR-T技术也经历一个漫长的演化过程，正是在这一系列的演化过程中，CAR-T技术逐渐走向成熟。

这种新的治疗策略的关键之处在于识别靶细胞的被称作嵌合抗原受体（chimeric antigen receptor, CAR）的人工受体，而且在经过基因修饰后，病人T细胞能够表达这种CAR。在人体临床试验中，科学家们通过一种类似透析的过程提取出病人体内的一些T细胞，然后在实 验室对它们进行基因修饰，将编码这种CAR的基因导入，这样这些T细胞就能够表达这种新的受体。这些经过基因修饰的T细胞在实验室进行增殖，随后将它们灌注回病人体内。这些T细胞利用它们表达的CAR受体结合到靶细胞表面上的分子，而这种结合触发一种内部信号产 生，接着这种内部信号如此强效地激活这些T细胞以至于它们快速地摧毁靶细胞。

近年来，CAR-T免疫疗法除了被用来治疗急性白血病和非霍奇金淋巴瘤之外，经改进后，也被用来治疗实体瘤、自身免疫疾病、HIV感染和心脏病等疾病，具有更广阔的应用空间。基于此，针对CAR-T 细胞疗法取得的最新进展，小编进行一番盘点，以飨读者。

1.Cancer Cell：CAR-T细胞和阿扎胞苷联手，有望更有效治疗急性骨髓性白血病

doi:10.1016/j.ccell.2022.04.001

急性骨髓性白血病（AML）是成年人中最常见的白血病形式。在一项新的研究中，来自麻省总医院（MGH）的研究人员开发了一种新的治疗策略，涉及使用一种药物以扩大癌细胞表面上的靶抗原数量，以及一种基因改造方法来让T细胞更紧密和持久地附着在这些靶抗原上。它有可能将嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法的拯救生命的好处带给AML患者。相关研究结果于2022年4月21日在线发表在Cancer Cell期刊上，论文标题为“Non-cleavable hinge enhances avidity and expansion of CAR-T cells for acute myeloid leukemia”。

图片来自Cancer Cell, 2022, doi:10.1016/j.ccell.2022.04.001。

以前用CAR-T细胞疗法治疗晚期AML的尝试由于缺乏合适的抗原而受阻，而且当这种治疗杀死大量健康的正常细胞和癌细胞时还会产生“脱靶”效应。论文第一作者、MGH癌症中心细胞免疫疗法项目研究员Mark B. Leick博士与论文通讯作者、MGH癌症中心细胞免疫疗法主任Marcela V. Maus博士及其同事们一起，首先利用靶向CD70抗原的CAR-T细胞（下称 CD70 CAR-T细胞）开始研究，这种抗原在AML细胞上的数量比在正常骨髓细胞上的数量多。在动物模型中，仅使用CD70 CAR-T细胞对AML适度有效，但将它与美国食品药品管理局（FDA）批准的AML药物阿扎胞苷（azacitidine）结合起来，增加了癌细胞表面的CD70抗原数量。他们能够证实通过将这种药物与CD70 CAR-T细胞组合使用，获得了更好的杀伤肿瘤细胞的效果。

此外，与大多数使用来自小鼠的可能会引起不必要的免疫反应的抗体来靶向靶抗原的CAR不同，这项研究中使用的CAR依靠一种称为配体的天然分子与抗原紧密结合，从而避免了免疫系统将杀伤肿瘤的CAR-T细胞识别为外来物并试图排斥它的可能性。

最后，他们克服了一个困扰靶向杀死AML的旧版CAR-T细胞的问题。Leick说，“AML细胞会分泌一种酶，而且是一种蛋白酶，它本质上能够切割CD70 CAR-T细胞，因此我们定位了这种切割发生的位置，并对这个发生切割的区域进行修饰，因此如今CD70 CAR-T细胞与肿瘤结合得更紧密，并更有效地杀死它。”