健康科普

干细胞在七类神经系统疾病中的临床研究进展

发表在《柳叶刀神经病学》杂志上的一项具有里程碑意义的研究对全球神经系统疾病激增敲响了警钟，在过去三十年中，病例和相关负担大幅增加。2021年全球疾病、伤害和风险因素负担研究（GBD）显示，中风、痴呆和脑膜炎等疾病的死亡人数目前影响着全球34亿人。

神经系统分为中枢神经和周围神经，中枢神经通过周围神经与机体的每个角落相连。由于中枢神经系统（CNS）的再生能力受限，神经系统的损伤通常也是难以逆转的，如多发性硬化症、帕金森氏病、脊髓损伤或创伤性脑损伤等疾病，治疗难度相当之大。因此，相较于其他疾病，神经系统疾病的治疗选择范围受到很大限制。

传统疗法效果的局限性让越来越多人将目光转向以干细胞为基础的再生医学疗法，这有望成为神经系统疾病的新选择，为患者提供更为有效的临床治疗途径。本文主要介绍了干细胞在不同神经系统疾病中的研究进展。

对于神经系统疾病的治疗，干细胞主要通过以下机制来发挥作用：

1、修复损伤：干细胞可以迁移到损伤的神经部位，通过细胞替代作用更换机体已经死亡或受损伤的神经细胞，修复受损神经网络。

2、细胞迁移：当体内组织发生损伤后，干细胞定向迁移至受损的组织或器官微环境中，维持或重塑其细胞功能的过程，这一过程涉及多种细胞因子、细胞信号通路参与。

3、细胞分化：干细胞可以分泌大量神经细胞活性生长因子和营养因子，激活神经细胞，促进新细胞的再生和重建；分泌血管生成因子，促进病变部位血管生成。

4、免疫调节：干细胞可抑制T细胞增殖、调节Th2/Th1细胞比例，还可阻滞B细胞的细胞周期，并抑制细胞增殖和产生抗体，起到抗炎的保护作用。

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干细胞与脑卒中（CVA）

脑卒中可导致神经元损伤，在《STEM CELL TRANSL MED》上的一项研究显示，干细胞可再生修复受损的大脑神经元，从而恢复脑中风患者后遗症症状：在9名年龄不等的脑中风偏瘫患者实验中，应用干细胞移植到脑内梗塞灶取得了一定的临床效益。

△9例患者的影像学显示病变区域的组织都发生了明显变化

从影像学上可以明显的看到，移植到脑内梗塞病灶的干细胞，通过分化为神经系统的各类细胞、分泌营养因子，促进神经和血管再生，修复受损的血脑脊液屏障，减轻炎性反应等促进脑梗死动物的神经功能恢复，让9例临床患者偏瘫的症状得到了明显改善。

已有研究证实，在重塑血管，维持脑中风血流量上，干细胞利用旁分泌功能发挥了“强项”，分泌血管内皮生长因子（VEGF），促进脑血管新生，重塑血管，恢复内皮完整性减轻通透性，减少细胞凋亡。

△研究证实干细胞能重塑血管，维持中风后脑血流量

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干细胞与阿尔茨海默病（AD）

《Advanced Science》上的文章表示：脐带间充质干细胞(hUC-MSCs)具有修复损伤神经细胞的功能，能够通过HGF-cMet-AKT-GSK3β通路调节tau蛋白磷酸化，显著提高阿尔茨海默病模型动物的学习记忆和认知能力。

△HGF介导临床级人脐带间充质干细胞改善功能恢复在衰老加速的阿尔茨海默病小鼠模型中

众多临床试验也表明，干细胞临床治疗阿尔茨海默病不仅能够调节脑内炎症性环境，而且促进神经再生和突触链接，能够有效改善病症，且安全无副作用。

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干细胞与帕金森病（PD）

帕金森病（PD）是一种进行性的神经系统退行性疾病，多见于60岁以上群体，该疾病的特征在于大脑许多区域中特定脑细胞（神经元）的死亡，而干细胞疗法为临床干预帕金森疾病迎来新的突破。

为改良细胞输注后存活率较低的问题，哈佛医学院将调节T细胞与iPSC衍生的中脑多巴胺神经元(mDANs)共同注射给动物模型，结果显示mDANs存活显著提高，且动物行为恢复迅速强健，为帕金森疾病治疗提供了一种新的可能选择。

此外，一款针对帕金森症的干细胞疗法也取得了令人鼓舞的成绩。2023年8月，拜耳宣布了针对帕金森症的干细胞药物已经达到一期实验终点，并为患者带来了令人惊喜的结果，12位受试者被分为高剂量组与低剂量组，而后在接受细胞疗法一年内，他们均未出现不良事件。

△据帕金森病综合评价量表MDS-UPDRS第三部分（运动功能检查）和运动功能状态评估工具Hauser Diary显示：所有受试者的次要探索性临床终点均有改善，其中高剂量组的受试者改善更为明显

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干细胞与肌萎缩性侧索硬化症（ALS）

面对退行性疾病，人类几乎是束手无策的，但干细胞技术的出现却为这类疾病来了新希望。比如几乎无法治愈的肌萎缩侧索硬化症（ALS），俗称“渐冻症”，是一种几乎无法有效治疗的罕见病，但干细胞技术的出现，似乎为其带来了一线生机。

《JNeurosci》上的一项研究显示，科学家们利用干细胞在渐冻症患者身上发现了一种可能的基因变异，甚至有望成为该病治疗的新靶点，这项新的研究为渐冻症治疗带来了新希望。（9例渐冻症患者输注干细胞后，神经功能明显改善）

△ALS患者中的SYNGAP1 3'UTR变异通过募集HNRNPK导致异常SYNGAP1剪接和树突棘丢失

在另外一项接受MSCs治疗的ALS患者中进行的临床研究表明，与实验动物一样，患者的疾病进展有所减缓。病例对照研究涉及67名接受干细胞(MSCs)临床治疗的ALS患者。所有患者均接受了MSC的3次输注。在整个研究人群中，31%的患者观察到疾病进展减缓。对MSC治疗的早期反应预测了ALS患者的结果并延长了生存期。

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干细胞与多发性硬化症（MS）

长期以来，多发性硬化症都被冠以“不死癌症”的可怕称呼，而干细胞作为一种新兴疗法，正在成为病患们新的救赎。一项在灵长类动物MS模型中进行了MSC治疗，鞘内输注MSCs可延缓EAE猴子的神经功能障碍和神经元脱髓鞘。

在瑞典对7名MS患者进行了临床研究。在临床缓解期间输注的MSCs稳定了86%的MS患者的残疾状态。输注后一周内检测到的外周血中调节性T淋巴细胞比例增加表明MSCs在MS患者中具有免疫耐受作用。已提出对MSC临床治疗的MS患者的主要结果进行分析，以使用MRI探索组织的微观完整性。

△进展性多发性硬化症间充质基质细胞治疗后的短期和长期临床和免疫随访一期研究

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干细胞与脊髓小脑失调症（SCA）

脊髓小脑失调症（SCA）也是一种难以治愈的神经退行性疾病。有研究采用静脉注射和鞘内注射人脐带MSCs临床治疗SCA，评估治疗的安全性和可行性。

结果显示，临床干预后随访12个月，无严重不良事件发生，且可以减轻SCA症状，为人脐带MSCs临床治疗SCA和其他遗传性神经疾病提供了新的策略。

△干细胞干预治疗脊髓小脑失调症

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干细胞与创伤性脑损伤 (TBI)

当对头部的突然猛烈打击或摇晃损坏大脑时，会发生创伤性脑损伤，脑震荡就是我们最常见的TBI类型。干细胞干预创伤性脑损伤会刺激神经元（大脑可以通过在整个生命过程中形成新的神经连接来重组自身）。通过这种方式，我们不仅创造了新细胞，而且还加强了正在进行的神经可塑性。

中国神经修复学会（筹备委员会；CANR）和国际神经修复学会（IANR）中国委员会正式发布《颅脑创伤临床神经修复治疗指南2022版》。《指南》中明确提出将细胞疗法进行临床试验作为中重度颅脑损伤的I级证据，这将有利于提高基于细胞移植的神经损伤修复疗效，并对推动颅脑损伤的基础与临床研究具有重要引领作用。

△《颅脑创伤临床神经修复治疗指南2022版》

此外，另一项国际期刊《International Journal of Oral Science》上一篇文章深度揭示了干细胞临床治疗TBI的潜在分子机制，它能减轻神经炎症，修复脑损伤，为TBI和其他神经系统疾病的临床干预提供了新的治疗靶点。

△研究证明：SHED-EVs/miR-330-5p通过靶向Ehmt2-H3K9me2介导的CXCL14转录改变小胶质细胞极化，以治疗创伤性脑损伤

人类神经系统性疾病种类繁多且多为较难治愈甚至无法治愈的疾病，干细胞具有组织再生、免疫调节等功效，是有别于传统医学的创新疗法，从人体细胞基因层面解决疾病问题，干细胞展现出了在众多疾病治疗上的广阔前景。