健康科普

不同间充质干细胞来源的外泌体与骨关节炎

1.1骨髓间充质干细胞

骨髓间充质干细胞（bone marrow mesenchymal stem cell，BMSC）是人类最早发现的干细胞，在实验 研究及临床应用中十分广泛。BMSC 具有易分离、 易增殖和高分化潜能等优势，因此被认为是组织工 程最理想的种子细胞。

Cosenza 等发现骨髓间充质干细胞来源的外 泌体（BMSCExo）可以抑制OA样软骨细胞中金属基 质蛋白酶13（matrix metalloprotein 13，MMP13）、聚蛋 白多糖酶 5（a disintegrin and metalloproteinase with thrombospondin motifs 5，ADAMTS5）和诱导型一氧 化氮合酶（inducible nitric oxide synthase，iNOS）的产 生，促进Ⅱ型胶原蛋白（collagen Ⅱ，Col Ⅱ）和聚集 蛋白聚糖（aggrecan，Acan）的表达，同时抑制细胞凋 亡和巨噬细胞活化。在胶原酶诱导的骨关节炎 （collagenaseinduced OA，CIOA）小鼠模型中，Exo通 过促进软骨修复和降低炎症水平缓解OA进展。

这表明 MSC 可能主要通过 Exo 发挥治疗 OA 的作用。 Gasado 等［24］ 研究发现在抗原诱导的滑膜炎白猪模 型中，BMSCExo 通过抑制滑膜淋巴细胞增殖和降 低TNFα表达水平减轻了滑膜炎，动力学步态分析， 如摆动时间、姿态维持时间等参数较前改善，表明 BMSCExo可能通过免疫调节作用治疗滑膜炎。Qi 等［25］ 发现BMSCExo可以逆转软骨细胞由于白介素 1β（interleukin1β，IL1β）刺激导致的活力降低、细 胞凋亡及线粒体膜电位改变，进一步研究表明BM SCExo 通过抑制 p38 和 ERK 的磷酸化并促进 AKT 的磷酸化发挥作用。

1.2 胚胎间充质干细胞

胚胎干细胞（embryonic stem cell，ESC）是早期 胚胎或原始性腺中分离获得的全能干细胞，可诱导 分化成几乎所有种类和功能的细胞，具有无限增殖、自我更新的特性。

Zhang等首次发现人类胚胎干细胞来源的外 泌体（hESCExo）对软骨组织的修复作用。在软骨 缺损大鼠模型中，Exo 注射组的膝关节形态学和组 织学评分有明显的改善，12周时软骨和软骨下骨缺 损完全修复，透明软骨与周围软骨整合良好，细胞 外基质（extracellular matrix，ECM）沉积接近正常，而 对照组仅表现为纤维软骨修复。

Wang等研究发 现hESCExo通过平衡软骨ECM的合成和降解延缓 OA 进展。在内侧半月板失稳（destabilization of the medial meniscus，DMM）小鼠模型中，hESCExo增加 Coll Ⅱ的合成并抑制ADAMTS5的表达，有效地减轻 了软骨损伤，延缓了OA进展。

Zhang等研究发现 hESCExo通过增强细胞增殖和迁移、抑制凋亡和调 节免疫反应修复软骨损伤。该研究表明，Exos通过 激活AKT和ERK信号转导通路促进细胞增殖和迁 移并且增加M2型抗炎性巨噬细胞的浸润。这些结 果表明hESCExo介导的软骨修复是通过多种途径 共同完成。

1.3 脂肪间充质干细胞

脂肪间充质干细胞（adipose derive mesenchy mal stem cell，ASC）是从脂肪组织中分离获得的干 细胞。ASC的组织来源丰富，易获取，能耐受缺血、 缺氧的软骨微环境引起的细胞凋亡，在 OA 治疗方 面表现出较好的效果。 TofinoVian等研究发现脂肪间充质干细胞来 源的外泌体（ASCExo）通过抑制炎症和氧化应激阻 止OA成骨细胞的衰老。

在体外炎症模型中，ASC Exo抑制β半乳糖苷酶活性，减少炎症介质 IL6 和 前列腺素 E2 的产生，显著下调因线粒体膜电位变 化和氧化应激导致的 DNA 损伤，这表明 Exo 可能 通过抗衰老作用治疗 OA。

Ragni 等研究发现 ASCEV可抑制OA成纤维样滑膜细胞中促炎性细胞 因子和趋化因子的表达。此外，研究还发现细胞和 EV表面的透明质酸受体数量影响EV的内化。 2.4 滑膜间充质干细胞 滑膜间充质干细胞（synovial mesenchymal stem cell，SMSC）可通过关节镜获取且滑膜组织含量丰富 可再生。滑膜细胞和软骨细胞由共同的细胞群分 化而来，因此 SMSC 与软骨细胞的关系较其他间充 质干细胞更紧密，更利于软骨修复。

Zhu等研究发现在CIOA小鼠模型中，滑膜间 充质干细胞来源的外泌体（SMSCExo）可以通过增 强软骨细胞的增殖和迁移延缓 OA 进展，但没有完 全修复软骨损伤，软骨表面仍然存在少许不规则瘢 痕。Tao等［33］ 研究发现SMSCExo通过WNT信号通 路激活转录因子YAP促进软骨细胞的增殖和迁移， 但是同时抑制了ECM的分泌。

为了克服这一缺陷， 研究团队通过转染的方法获得过表达mir1405p的 SMSCExo，进一步研究发现它可以通过RALA信号 通路激活 SRY Box 转录因子 9（SRY box transcrip tion factor 9，SOX9），避免抑制ECM 合成，促进软骨 组织再生，延缓OA进展。