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间充质干细胞与免疫是如何“相互作用”的？

间充质干细胞 (mesenchymal stem cells, MSCs)治疗是一种以调节炎症反应和参与组织修复再生特性为基础的细胞治疗。MSCs的治疗作用主要归因于其在炎症环境调控下发挥的免疫调节功能。

在炎症因子刺激下，MSCs产生大量免疫调节因子、细胞趋化因子和生长因子，调节组织免疫微环境和原位组织干细胞，促进组织修复。

MSCs具有强大的免疫抑制作用，既可以抑制固有性免疫应答，也能影响适应性免疫应答，这种免疫调节功能需要炎症因子诱导。

本文重点综述MSCs与免疫的相互作用及其在临床前研究和临床应用实践中的影响和调控机制。

干细胞和组织再生

大多数多细胞生物组织都具备一定程度的再生能力。哺乳动物组织中不仅具有诸如骨骼肌干细胞、精原干细胞等专能干细胞，同时也存在诸如神经干细胞和造血干细胞等多能干细胞 。

20 世纪60年代，骨髓基质中发现了一种多能干细胞，异位移植后能够形成新的骨结构，被定义为成纤维细胞集落形成单位，之后更名为间充质干细胞 (MSCs)。

尽管定义模糊，MSCs 的“干性”仍可由其三向 ( 脂肪细胞、成骨细胞和软骨细胞 ) 分化潜能体现。

目前尚未发现体内特异性追踪MSCs的合适标记蛋白。体外扩增的MSCs的输注实验为我们认识和理解MSCs的迁移，在损伤组织定植提供了重要研究基础。

MSCs向损伤部位的募集是其参与调控组织修复所必需的。在多种动物模型 (心肌梗死、外伤性脑损伤、肝纤维化、化学性肺损伤及肿瘤模型等)中均发现，MSCs 经静脉输注后向损伤组织的迁移。

在大多数MSCs临床应用实例中，MSCs在受损组织的植入效率并不高，并且定植细胞的存活时间较短。

此外，MSCs对肝硬化、心肌梗死、肾衰和神经退行性疾病的治疗疗效与其定植或细胞替代水平也不相关。

仅用MSCs培养上清治疗炎症疾病也有较好的疗效。除了自身MSCs，同种异体和异种来源的MSCs在免疫功能健全的机体中也能发挥组织损伤修复的作用。

因此，MSCs的治疗效果主要通过分泌和表达一系列免疫抑制因子、细胞因子、生长因子等调控炎症和组织稳态，这些因子主要包括：

白细胞介素-6 (interleukin-6, IL-6)、转化生长因子-β(transforming growth factor-β, TGF-β)、前列腺素E2(prostaglandin E2, PGE2)、肝细胞生长因子、表皮生长因子、成纤维细胞生长因子、血小板衍生生长因子、血管内皮生长因子、胰岛素生长因子、基质细胞衍生生长因子-1、色氨酸代谢酶(indoleamine 2,3-dioxygenase, IDO)和一氧化氮合酶(inducible nitric oxide synthase, iNOS) 等。

这些因子共同作用抑制炎症反应，调节内皮细胞和成纤维细胞的活性和功能，促进组织原位前体细胞增殖分化，介导组织修复再生。

MSCs和炎症相互作用的重要性

科学家们发现MSCs可以广泛抑制多种免疫细胞的活化和功能，包括巨噬细胞、粒细胞、自然杀伤细胞、树突状细胞、T细胞和B细胞等。

MSCs不仅抑制T淋巴细胞增殖，同时能抑制初始T细胞向Th1和Th2细胞亚群分化，促进调节性T细胞(regulatory T cells, Treg) 的产生。

不仅如此，MSCs还可以通过影响树突状细胞（DC），间接诱导 Treg。

此外，MSCs 可以促进促炎的 I 型巨噬细胞向抗炎症 II 型巨噬细胞转换，治疗败血症，并可以下调IL-2或IL-15诱导的自然杀伤细胞（NK）活化。

这一系列强有力的免疫调节功能赋予MSCs治疗多种炎症相关疾病的可能，真正实现MSCs的高效临床应用。

MSCs免疫调节的可塑性

MSCs的免疫调节能力取决于其所处微环境中各种炎症介质的种类和浓度，不同的炎症状态极大地影响了MSCs对疾病的治疗作用。

研究发现，在强炎症状态下MSCs可以有效地治疗移植物抗宿主病(graftversus-host disease, GVHD)，但是若将MSCs在骨髓移植同一天输注，即炎症反应尚未开始时，治疗效果不显著。

此外，MSCs对于处于缓解期的实验性自身免疫性脑脊髓炎几乎没有疗效。

由此看来，MSCs的免疫调节能力的确具有很强的可塑性，与炎症状态密切相关。

在炎症性疾病的病理进程中，高水平的炎症因子浓度往往与疾病的急性期密切相关，而在疾病的慢性或缓解期，炎症因子呈现相对较低浓度，可能是机体的自我修复阶段。

究其原因，主要是低水平的炎症因子不足以诱导MSCs表达高水平iNOS或IDO发挥免疫抑制作用，反而会在MSCs分泌大量趋化因子的作用下招募淋巴细胞至其周围，加剧炎症反应。

因此，NO和IDO是调控MSCs免疫调节功能的“开关”。

在炎症过程中，免疫系统的细胞因子、趋化因子及相关免疫细胞处于动态变化，不同免疫细胞发挥不同的功能。

其中，效应性T细胞和调节性T细胞分别是促进炎症和对抗炎症反应的重要细胞。Th1和Th17属于具有促炎作用的效应性T细胞，产生的IFN-γ、TNF-α和IL-17在多种自身免疫性疾病和感染中主导病理过程。

在这些疾病的病理进程中，MSCs也被招募至炎症部位，参与调节炎症反应，协助组织修复或再生。

炎症部位的细胞因子在赋予MSCs免疫抑制功能时是必不可少的，其中IFN-γ与TNF-α的协同作用则尤为重要。

因此，炎症微环境中细胞因子的种类和浓度决定MSCs的免疫调节能力。

MSCs广泛分布于几乎所有组织中，在炎症环境中具有强大的免疫抑制功能，那么为什么内源性的MSCs不能像外源输注的MSCs一样缓解免疫失衡呢？

其中一种可能是，MSCs免疫调控功能是体外培养过程中获得的；另一个可能的解释是，一般体外培养MSCs的用量是每只小鼠1×10*6 到2×10*6，人每千克1×10*6到2×10*6。

这种高剂量注射，再加上MSCs向损伤部位聚集的特性，使体外注射的MSCs功能增强。